Dicembre: periodo di feste, regali, di grandi pranzi e di altissimi livelli di colesterolo! Ebbene si, FIMMG Formazione Area Scientifica non va in vacanza neanche in questi giorni e anzi vi propone uno Speciale della rubrica “Sono tutti uguali” ad argomento “Statine”.
Buona lettura e Buona digestione
Esistono diverse molecole in grado di intervenire sul metabolismo dei lipidi, fra questi le statine, o inibitori di HMG CoA reduttasi (idrossimetilglutaril-CoA-reduttasi), rappresentano una fra le più importanti armi a nostra disposizione nell’ambito delle dislipidemie. L’abbassamento lipidico tramite questi farmaci ha dimostrato di apportare grande beneficio sia per i disturbi primari che secondari ed esplica la sua azione clinica tramite la riduzione del rischio cardiovascolare, la stabilizzazione della placca, il ripristino delle disfunzioni endoteliali, la riduzione della trombogenicità e la regressione dell’aterosclerosi (che tuttavia avviene solo in una minima parte dei pazienti).
MECCANISMO D’AZIONE
Le statine sono inibitori competitivi dell’enzima HMG CoA reduttasi. La loro azione è mediata dall’occupazione del sito legante il substrato, ne consegue che il substrato stesso non avrà quindi possibilità di legarsi all’enzima e tantomeno di accedere al sito catalitico.
Questa riduzione di sintesi del colesterolo intraepatico porta ad un aumento dei recettori delle LDL con conseguente maggior turnover delle LDL stesse e cattura epatica implementata. Inoltre le statine riducono i livelli di VLDL tramite effetto mediato dalla secrezione epatica di apo B, molecola in grado di diminuire la percentuale di HMG che si riattiva durante il trattamento farmaceutico. Aspetto negativo è la scarsa interazione delle statine con il colesterolo HDL, i cui valori con l’utilizzo del farmaco risultano aumentati solamente di circa 5% complessivamente. Anche il metabolismo dei trigliceridi è influenzato dalle statine, tanto che si stima una loro riduzione del 20-40% una volta iniziata la terapia.
Per informazioni più dettagliate si rimanda al video che segue
CLICCA QUI PER VEDERE IL VIDEO
GENERAZIONI
I: Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina
II: Fluvastatina
III: Atorvastatina, Rosuvastatina
PRESCRIZIONE
In Italia la prescrizione di statine tramite il Sistema Sanitario Nazionale è mediato dalla nota 13, la quale rappresenta spesso un ostacolo alla dispensazione corretta del farmaco viste le grandi variabili da tenere in considerazione.
Testo completo della NOTA 13 AL LINK
A questo proposito si consiglia un’ applicazione per Smartphone e Iphone molto utile tramite la quale è possibile stimare il rischio cardiovascolare attraverso la compilazione di una breve serie di dati anamnestici e laboratoristici, e sarà inoltre possibile valutare se il paziente ha diritto o meno alla prescrizione a carico del SSN ed eventualmente quali statine possono essere prescritte.
APPLICAZIONE
Una volta scaricata l’App comparirà l’avviso che segue:
Sarà quindi necessario, prima di poter utilizzarla iscriversi e registrarsi a www.opendoctor.it cliccando il LINK.
NB: L’App da sola non basta per fornire una corretta terapia, le informazioni che seguiranno rappresentano gli strumenti base per poter scegliere con razionalità quale molecola è più adatta per il nostro paziente.
EFFICACIA
GRAFICO 1
LDL
Come si può notare dal grafico soprariportato le molecole con maggior efficacia sulla riduzione del colesterolo LDL sono (ordine decrescente):
1)Rosuvastatina
2)Atorvastatina
3)Simvastatina/Lovastatina
4)Pravastatina
5)Fluvastatina
HDL
Come già anticipato le statine non hanno effetto importante sulle HDL, tuttavia se si dovesse stilare una “classifica” delle molecole che hanno dimostrato maggiore efficacia, quelle riportate di seguito sarebbero le prime 3 (in ordine decrescente):
1)Rosuvastatina
2)Simvastatina
3)Atorvastatina
In diversi studi la Rosuvastatina si è dimostrata in grado di aumentare l’HDL fino al 10%. L’effetto variabile delle statine su questo tipo di colesterolo sembrerebbe essere legato al loro effetto sul microRNA33 epatico il quale sembrerebbe “upregolare” la sintesi di HDL.
TRIGLICERIDI
Atorvastatina e Rosuvastatina sono le molecole con maggior capacità di ridurre i trigliceridi (dal 14% al 33%) . L’effetto di questi farmaci è però dose dipendente. Solo a titolo esemplificativo in un pool di pazienti con ipertrigliceridemia (600 mg/dL) la somministrazione di Atorvastatina alla dose di 5, 20 o 80 mg ha prodotto una riduzione dei trigliceridi rispettivamente del 27%, 32% e del 46 %.
Questi dati valgono davvero per tutta la popolazione?
In realtà bisogna fare una precisazione. Esiste una certa variabilità di risposta individuale sia per quanto riguarda l’efficacia che per gli effetti avversi. Questa sembra essere legata alle differenze genetiche implicate nel metabolismo. Ad esempio il CYP2D6 ha un ruolo importante nei pazienti trattati con Simvastatina visto che è in grado di influenzare pesantemente il tasso di tollerabilità ed efficacia del farmaco. Altro parametro importante è il possibile polimorfismo dell’ HMG CoA reduttasi. Dati sperimentali hanno dimostrato come pazienti asiatici possano avere una risposta maggiore già a basse dosi di statine rispetto ai caucasici, in particolar modo per quanto riguarda la Rosuvastatina.
SOMMINISTRAZIONE
Di seguito si riportano alcune tabelle i cui valori verranno interpretati e trattati con il proseguo dell’articolo.
TAB 1
TAB 2
La gran parte della sintesi di colesterolo avviene durante la notte. Per questo motivo è tipicamente raccomandata la somministrazione delle statine con minore emivita la sera prima di andare a dormire. In supporto a questa raccomandazione, diversi studi hanno riscontrato una maggiore riduzione del colesterolo totale e LDL quando la Simvastatina ( t ½ relativamente breve) veniva somministrata la sera invece che al mattino. Conclusioni diverse sono state raggiunte con l’Atorvastatina ad esempio (t ½ relativamente lunga), la quale non ha evidenziato differenze nella somministrazione al mattino o alla sera.
EFFETTI AVVERSI
Reazioni averse avvengono meno frequentemente con le statine rispetto ad altre classi di agenti ipolipemizzanti. Da segnalare sicuramente la possibilità di disfunzione epatica; tuttavia il rischio stimato di una elevazione degli enzimi del fagato risulta davvero basso (0,5% di raddoppiare o triplicare il valore di transaminasi, 1% di avere un valore più di 3 volte maggiore alla norma). Al contrario disturbi a livello dell’apparato muscolare (incidenza di 1,5-5%) risultano la prima complicanza da tenere in considerazione. Secondo alcuni studi le statine più lipofiliche (Simvastatina, Atorvastatina, Lovastatina e Fluvastatina) potrebbero essere associate ad un maggior numero di eventi avversi rispetto a quelle più idrofiliche come la Pravastatina e la Rosuvastatina. In questo contesto tuttavia la Fluvastatina sembrerebbe avere un profilo di sicurezza simile a quello dimostrato dalle statine idrofiliche per quanto riguarda l’apparato muscolare.
NB: differenze di eventi avversi nella popolazione sono sicuramente da ricondurre anche ad eterogeneità dei pathways di eliminazione.
Cosa fare quando il paziente non tollera la statina?
Nonostante le statine siano quindi complessivamente ben tollerate nei trial clinici, esiste una certa discordanza con l’esperienza clinica dove una non irrilevante percentuale di casi richiede la sospensione del farmaco a causa di riferita mialgia o altri sintomi muscolari. Meno frequentemente la causa della sospensione è dovuta ad un rialzo degli enzimi epatici.
SCHEMA PER LA GESTIONE DI EVENTI AVVERSI MUSCOLARI statino-indotti secondo UptoDate “management of statin myopathy”:
1)In caso di mialgia sospendere la statina, valutare livelli di CK, ed aspettare la risoluzione dei sintomi ed il ritorno delle CK al livello di base (verificato prima dell’inizio della terapia). Se CK > 6000 U/L in paziente idratato (o >2000 U/L in paziente severamente disidratato), la probabilità di insufficienza renale acuta con mionecrosi e mioglobinuria è tangibile. In questi casi indirizzare il paziente in Pronto Soccorso.
2)Verificare interazioni possibili con le statine (vedi sezione “INTERAZIONI” a seguire).
Se presenti sostituire la statina in uso con Pravastatina, Fluvastatina o Rosuvastatina o eventualmente altro farmaco non di questa classe.
Se non presenti interazioni valutare eventuale ipotiroidismo o carenza di vitamina D. Questo perché si è visto come il trattamento con statine durante ipotiroidismo o carenza di vitamina D rappresenterebbe un fattore di rischio concreto per lo sviluppo di mialgia e rabdomiolisi. In questi casi è bene correggere eventuali patologie sottostanti e poi riprovare ad assumere la statina sospesa. Se l’effetto avverso ricompare, cambiare statina vertendo su Pravastatina e Fluvastatina.
3)Se il paziente ha effetti avversi anche con Pravastatina e Fluvastatina, mantenere uno di questi due farmaci tentando la somministrazione a giorni alterni.
SCHEMA PER LA GESTIONE DI EVENTI AVVERSI EPATICI:
L’aumento di ALT deve essere di almeno 3 volte il livello superiore di normalità, confermato alla ripetizione del test, per giustificare uno dei seguenti provvedimenti terapeutici:
- Sostituire l’attuale statina in uso con la Pravastatina
- Ridurre la dose della statina in uso
- Somministrazione della statina a giorni alterni
INTERAZIONE TRA FARMACI
Il rischio di interazioni è molto legato al fatto che diverse statine come la Simvastatina e l’Atorvastatina sono metabolizzate a livello del citocromo P4503A4 (vedi TAB 1). Pravastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina sono da preferire se concomita terapia con un forte inibitore di CYP3A4.
CURIOSITA’: Il polmpelmo è un inibitore naturale di questo citocromo, tuttavia non è necessaria la completa astensione da questo cibo, infatti fino a mezzo pompelmo al giorno è cosiderata una dose sicura con buona approssimazione.
Inibitori ed induttori CYP3A4 ed altri citocromi disponibili sul sito della FDA (Food and Drug Administration) al LINK
Ecco alcuni accorgimenti da tenere in considerazione:
1)La Rosuvastatina nonostante non sia metabolizzata significativamente dal CYP3A4, i suoi livelli ematici sono aumentati dagli inibitori di proteasi come lopinavir/ritonavir e atazanavir/ritonavir.
2)La Pravastatina è la statina di scelta in pazienti sotto trattamento con ciclosporina.
3)Pravastatina e in misura minore Fluvastatina sono le molecole di scelta nei pazienti in trattamento con fibrati come Gembfibrozil. Tuttavia come regola generale il Fenofibrato è da preferire in pazienti che richiedono terapia combinata con statine.
4)In pazienti che assumono Amlodipina, le dosi di Simvastatina non dovrebbe superare i 20 mg/die
NB: il Clopidogrel è attivato dal metabolismo del CYP450, tuttavia le attuali evidenze NON hanno dimostrato grossi problemi con la cosomministrazione di statine.
MONITORAGGIO
Il monitoraggio routinario della creatinin-kinasi sierica (CK) non è raccomandato in pazienti in terapia con statine in assenza di sintomi; è però utile ottenere un livello “baseline” di riferimento prima di iniziare la terapia. Discorso analogo per quanto riguarda i livelli di ALT e AST, i quali non devono essere controllati nel tempo in assenza di sospetto clinico ma è sufficiente valutare la ALT prima di iniziare il trattamento.
Non esistono invece dati certi sul metodo ottimale di monitoraggio degli effetti ipolipemizzanti della terapia con statina. UptoDate suggerisce di monitorare l’LDL ogni 6 settimane dopo l’inizio di un trattamento (o un cambio di dose) fino a quando si raggiunge il livello target di LDL. A seguire un monitoraggio ogni 6-12 mesi è ragionevole in tutti i pazienti che aderiscono anche ai cambiamenti di stile di vita.
POPOLAZIONI PARTICOLARI
Insufficienza Epatica 
Per i pazienti con insufficienza epatica cronica compensata ed alto rischio cardiovascolare i quali necessitano di statine si suggerisce la completa astinenza dall’ alcol e l’uso di Pravastatina a basse dosi. Se il livello di colesterolo LDL rimane elevato, è consigliabile una terapia combinata con una resina a scambio ionico (es. Colestiramina) al fine di sequestrare acidi biliari intestinali e raggiungere il target terapeutico di LDL desiderato. Le statine restano comunque controindicate nella patologia epatica progressiva, acuta ed in rapida evoluzione.
Insufficienza Renale 
L’insufficienza renale cronica rappresenta una sfida per la corretta selezione di statine. Atorvastatina e Fluvastatina sono le più indicate poiché non richiedono aggiustamento di dose (escrezione renale minima, come indicato in TAB 1) e sono considerati quindi i farmaci di scelta nell’ insufficienza renale, anche severa.
Gravidanza e Allattamento 
I dati riguardo al rischio legato all’assunzione di statine in gravidanza e durante l’allattamento sono dubbi, tuttavia in assenza di elementi che confermino un adeguato profilo di sicurezza è bene sospendere l’uso di questi farmaci prima del concepimento e non utilizzarli durante l’allattamento.
CURIOSITA’
Alcuni studi osservazionali hanno suggerito come la risposta immunitaria al vaccino antinfluenzale, e la sua capacità di prevenire l’influenza, potrebbero essere ridotti in pazienti anziani riceventi terapia con statine. (per approfondimenti si rimanda all’articolo “Seasonal influenza vaccination in adults” di UpToDate nella sezione “Efficacy”).
AUTORE
Daniele Angioni
Un ringraziamento speciale alla Dott.ssa F. D’Agostino per la gentile concessione della letteratura proveniente da UpToDate
Con questo articolo si conclude il primo anno di FIMMG Formazione Area Scientifica Piemonte. Un anno che ha portato inaspettatamente questa sezione del sito a collezionare migliaia di visualizzazioni; l’articolo “Morso e punture di insetti: gestione, cura e prevenzione” ha raggiunto 15000 persone sulla pagina Facebook e addirittura 5000 letture effettive, facendoci entrare nella top 3 degli articoli più letti di sempre dalla creazione del sito, superati solo dal calcolatore di compenso e dell’articolo “Sostituzioni di medicina generale” del 2012! Per questo motivo io ed il coordinamento di FIMMG Formazione Piemonte vi rivolgiamo un grande GRAZIE con la speranza che il prossimo anno sia altrettanto pieno di sorprese e soddisfazioni “scientifiche”, continuate a seguirci
Buon Natale e Buone Feste
Ci vediamo nel 2016!
Immagine di Alessandro Alberati
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Copertina da https://cardiologydoc.wordpress.com/2012/05/27/understanding-the-cholesterol-skeptic/
