Con questo articolo si apre la nuova rubrica “Sono tutti uguali?” dedicata al confronto tra farmaci appartenti alla stessa classe. Come primo argomento abbiamo scelto di trattare i FANS, molecole tra le più utilizzate dai medici. Vedremo come emivita, tempo al picco di concentrazione plasmatica e farmacodinamica possono essere validi alleati nel processo di “decision making”. Buona Lettura!
DEFINIZIONE E MECCANISMO DI AZIONE
I FANS sono un gruppo eterogeneo di farmaci che agiscono a livello della sintesi dei prostanoidi, mediatori che coordinano diversi meccanismi fisiologici e patologici mediante interazioni cellulari. La sintesi di queste molecole parte dall’acido arachidonico. Fulcro della reazione è l’ossidazione di quest’ultimo da parte della prostaglandina GH-sintasi, forse meglio conosciuta nelle sue isoforme più “famose” come COX-1 e COX-2.
–l’inibizione della COX-2 è responsabile degli effetti terapeutici di questi farmaci
–l’inibizione della COX-1 determina le principali reazioni avverse in particolare a livello del tratto gastrointestinale, dove questa isoforma è particolarmente rappresentata nella mucosa gastrica e a livello delle piastrine, dove interferisce con l’aggregazione aumentando la tendenza al sanguinamento.
I FANS agiscono principalmente su COX-1 e su COX-2; un sottogruppo di FANS, i Coxib, agiscono invece prevalentemente sulla COX-2. L’enzima è dotato di una tasca laterale che aumenta il volume del sito catalitico rendendolo capace di accogliere molecole ingombranti come i Coxib, che al contrario interagiscono quindi solo debolmente con la COX-1.
CLASSI
- Non selettivi: salicilati, diclofenac, piroxicam, ibuprofene, ketoprofene, fenamati, naprossene, ketorolac, indometacina, naprossene
- Parzialmente selettivi: nimesulide, meloxicam, etodolac
- Selettivi: coxib
ATTENZIONE: il paracetamolo verrà incluso per semplicità espositiva nei FANS, anche se tecnicamente non appartiene a questa categoria;infatti è un debole inibitore di COX-1 e COX-2 con azione analgesica ed antipiretica e non antifiammatoria e con tropismo per il SNC.
EFFICACIA
I FANS hanno dimostrato in diversi studi un effetto paragonabile nel ridurre il dolore in particolare in adulti con patologie croniche come osteoartrite, artrite reumatoide, algia localizzata ai tessuti molli, dolore lombare o spondilite anchilosante (per un uso inferiore a 6 mesi). L’ Oxford Pain Group ha costruito una tabella di confronto sull’efficacia degli analgesici nel trattamento del dolore acuto. Questa è espressa come number needed to treat (NNT), ovvero il numero di pazienti che necessitano di ricevere il farmaco attivo per ogni paziente che raggiunge almeno il 50% della riduzione del dolore (in comparazione con il placebo) in un tempo di 4-6 ore. Ne consegue che il farmaco più efficace deve avere un NNT basso. Se per esempio una moleca ha dimostrato NNT 10 vorrà dire che sarà necessario trattare 10 pazienti affinchè solo uno dimostri l’effetto analgesico atteso; viceversa se per esempio il NNT fosse 2, allora questo signficherebbe che per ogni 2 pazienti riceventi la terapia, almeno 1 raggiungerà analgesia (in questo caso intesa come riduzione del dolore del 50%).
FARMACOCINETICA
Di seguito riporto una tabella con i valori di tempo al picco plasmatico, emivita e volume di distribuzione.
Prima di analizzare la tabella ecco un breve riassunto della definizione di ognuno dei parametri considerati.
1)Tempo di massima concentrazione plasmatica: rappresenta il tempo necessario a raggiungere la massima concentrazione del principio attivo nel plasma.
2) Emivita: indica il tempo richiesto per ridurre del 50% la quantità di principio attivo nel sangue.
3)Volume di distribuzione: indica la capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti dell’organismo.
Vd (volume di distribuzione): <3 L = farmaci che verranno confinati nel plasma
Vd: <13-16 L = farmaci confinati al plasma ed ai fluidi extracellulari
Vd: >16 L = il farmaco acquista progressivamente spiccate caratteristiche lipofile che gli permettono di superare anche la membrana cellulare e raggiungere il citoplasma. Molecole con Vd molto alto hanno la capacità di raggiungere ed accumularsi anche nelle articolazioni e nei muscoli oltre a superare la barriera emato-encefalica.
Dallo schema si deduce come farmaci con tempo di massima concentrazione plasmatica ed emivita lunghi non siano particolarmente adatti al trattamento nell’ acuto mentre risultano più adeguati per dolore o patologie croniche che non hanno bisogno di un rapido effetto analgesico. Al contrario farmaci con lunga emivita permetteranno una gestione del dolore con poche somministrazioni giornaliere.Discorso a parte merita il volume di distribuzione. Infatti molecole con Vd maggiore avranno capacità di raggiungere particolari tessuti corporei rispetto ad altri grazie alla maggiore lipofilicità.
EFFETTI AVVERSI
Gastrointestinali
Quasi tutti i FANS non selettivi aumentano in modo del tutto simile il rischio di eventi avversi gastrointestinali come sanguinamenti ed ulcere sia nel breve periodo di utilizzo che nel lungo periodo. Il Celecoxib è risultato avere una funzione “gastroprotettiva” nel breve termine ma mancano dati sufficienti per definire la sua sicurezza a livello gastrico nell’utilizzo costante e cronico. Per prevenire l’insorgenza di eventi ulcera-correlati, come il sanguinamento, sia l’aggiunta di un protettore gastrico ad un FANS non selettivo, sia l’uso di Celecoxib sembra avere un vantaggio rispetto all’uso esclusivo di FANS non selettivi. Nella prevenzione di ulcere lievi non sono state riscontrate differenze tra i vari FANS. Tuttavia in soggetti che hanno avuto un recente episodio di sanguinamento gastrointestinale da ulcera la combinazione di Celecoxib più un farmaco a protezione gastrica come un inibitore di pompa è risultato superiore al solo Celecoxib nel prevenire sanguinamenti futuri.
Cardiaci
FANS non selettivi: con l’eccezione del Naprossene, questi FANS aumentano il rischio di infarto, in particolar modo ad alte dosi (Ibrupofene e Diclofenac ne forniscono un ottimo esempio). Il Naprossene sembrerebbe essere il farmaco a profilo più sicuro soprattutto a piene dosi (500 mg x2) anche se non da tutti gli studi è considerato totalmente sicuro.
Curiosità: Tutti i FANS compreso il Naprossene interagiscono ed ostacolano già a dosi moderate l’azione della Cardioaspirina attraverso un meccanismo non ancora del tutto chiarito: i FANS occuperebbero il sito idrofilico della cox-1 impedendo l’accesso all’aspirina che quindi non riuscirebbe ad acetilare il residuo in serina vicino allo spazio catalico della cox-1 stessa, rendendo impossibile la sua funzione antiaggregante. Ne conseguirebbe una ridotta azione da parte dell’aspirina, la quale oltre ad essere assunta in monosomministrazione ha un’ emivita minore rispetto a molti fans, spesso assunti anche più volte al giorno.
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FANS selettivi: tutta questa classe di farmaci pare aumentare il rischio di evento cardiovascolare; il Celecoxib sembrerebbe secondo alcuni studi avere un profilo più sicuro rispetto agli altri coxib.
FANS parzialmente selettivi: fra questi il Meloxicam sembra non aumentare il rischio di infarto miocardico, tuttavia le evidenze sono attualmente limitate.
Epatici
La grande maggioranza dei farmaci utilizzati nella gestione del dolore sono metabolizzati a livello epatico. Sfortunatamente non esistono markers endogeni per la “clearance epatica” che possono essere usati come guida per il dosaggio dei farmaci così come avviene per il rene e non esistono neanche test accurati per stimare la quantità residua di fegato funzionante. I FANS sono metabolizzati in gran parte dai citocromi ed hanno in media un forte legame con le proteine plasmatiche. Viste tali premesse l’uso di queste molecole in pazienti con insufficienza epatica, in particolar modo grave, è sconsigliato poiché i livelli sierici del farmaco sarebbero difficilmente prevedibili e potrebbero contribuire a compromettere la residua funzionalità epatica. Questo è particolarmente vero per i pazienti cirrotici e con sindrome epato-renale, dove le prostaglandine sono fondamentali per controbilanciare il sistema renina-angiotensina-aldosterone ed il sistema simpatico. L’uso di FANS ha inoltre dimostrato aumentato rischio di sanguinamento in pazienti con ipertensione portale in particolare a livello delle varici esofagee. Una strategia potrebbe essere la scelta di analgesici con escrezione preponderante a livello renale.
TABELLA FARMACI AD ESCREZIONE RENALE
I pazienti cirrotici spesso hanno una funzione renale ridotta nonostante il valore normale di creatinina sierica, questo è dovuto alla nutrizione povera in proteine ed alla riduzione della massa muscolare con conseguente minore produzione di creatinina stessa. Nei pazienti cirrotici dovrebbe quindi essere misurata la funzione renale tramite la formula di Cockcroft and Gault per meglio stimare la dose di analgesico. Dato che la clearance della creatinina tende comunque a sovrastimare la reale filtrazione glomerulare, una ulteriore riduzione di dose potrebbe comunque essere necessaria.
Renali
Nei pazienti con riduzione da lieve a moderata della funzionalità renale, non esiste un FANS preferibile rispetto ad altri; la dose di farmaco deve essere mantenuta più bassa possibile. Controindicato è invece l’uso di qualsiasi FANS in soggetti con insufficienza renale grave.
NB: L’assunzione concomitante di FANS, ACE inibtori e diuretici dell’ansa ha dimostrato in alcuni studi un aumento di rischio di insufficienza renale acuta negli anziani del 31%.
UN FANS PER OGNI SITUAZIONE
Quale FANS ha maggiore azione analgesica?
In generale tutti questi farmaci hanno dimostrato un profilo di efficacia molto simile. L’Oxford Pain Group ha però individuato, seppure con i limiti previsti da questo studio, alcuni con un NNT più vantaggioso rispetto ad altri. Più l’NTT è basso maggiore sarà la percentuale di pazienti trattati che hanno avuto l’effetto atteso.
In ordine crescente di NNT troviamo:
Ibruprofene 800 mg (NNT 1,6)
Ketorolac 20 mg (NNT 1,8)
Ketorolac 60 mg i.m. (NNT 1,8)
Diclofenac 100mg (NNT 1,9)
Piroxicam 40 mg (NNT 1,9)
Quale FANS raggiunge meglio i tessuti?
Come visto nella tabella della farmacocinetica non tutti i FANS hanno la stessa capacità di raggiungere i tessuti e quindi di portare analgesia all’area, organo o apparato.
Come descrritto precedentemente:
Vd (volume di distribuzione) : <3 L = farmaci che verranno confinati nel plasma
Vd: <13-16 L = farmaci confinati al plasma ed ai fluidi extracellulari
Vd: 16 L = il farmaco acquista progressivamente spiccate caratteristiche lipofile che gli permettono di superare anche la membrana cellulare e raggiungere il citoplasma. Molecole con Vd molto alto hanno la capacità di raggiungere ed accumularsi anche nelle articolazioni e nei muscoli oltre a superare la barriera emato-encefalica.
I FANS con Vd maggiore sono in ordine descrescente:
Celecoxib (455 l)
Etoricoxib (120 l)
Parecoxib (55 l in media)
Diclofenac (90 l)
Paracetamolo (67 l)
Indometacina (66 l in media)
Sebbene questo non sia l’unico parametro da tenere in considerazione, da questo se ne deduce come farmaci con alto volume di distribuzione siano adatti a trattare affezioni in particolari regioni corporee di norma non raggiungibili. Ne è un esempio l’uso del Paracetamolo nella febbre, il quale esercita i suoi effetti anche a livello ipotalamico, oppure l’uso di Indometacina nelle emicranie/cefalee o ancora l’uso di Coxib nelle artriti gottose.
Quale FANS per il dolore acuto?
Visti i profili farmacocinetici dei FANS è bene utilizzare un farmaco che agisca velocemente e solo successivamente gestire l’analgesia nelle 24 ore.
I FANS ad azione più rapida sono in ordine crescente:
Paracetamolo (20 min al picco di concentrazione plasmatica)
Aspirina ( 23 min al picco di concentrazione plasmatica)
Etoricoxib (1 ora al picco di concentrazione plasmatica)
Indometacina (1,3 ore al picco di concentrazione plasmatica)
Ibuprofene (1,6 ore al picco di concentrazione plasmatica)
Ketoprofene ( 1-2 ore al picco di concentrazione plasmatica)
Quale FANS per il dolore cronico?
Per questo tipo di dolore è consigliato l’uso di farmaci ad emivita più lunga, sempre tenendo presente che un volume di distribuzione maggiore vuol dire la possibilità di avere concentrazioni elevate in zone corporee normalmente difficilmente raggiungibili.
I FANS ad emivita maggiore sono in ordine decrescente:
Piroxicam (t1/2 oltre 50 ore)
Etoricoxib (t1/2 oltre 22 ore)
Meloxicam (t1/2 oltre 15-20 ore)
Naprossene (t1/2 oltre 14 +- 1 ore)
Celecoxib (t1/2 11 ore)
Per gestire picchi di dolore durante la copertura del farmaco a lunga emivita è possibile assumere all’occorrenza del paracetamolo in modo da sfrutture un “farmaco di fondo” per il controllo basale ed uno per le possibili acuzie circadiane di dolore.
Quale FANS per la tossicità gastrica?
Nella prevenzione di ulcere moderate o gravi si suggerisce l’utilizzo di un coxib come ad es. il Celecoxib oppure di un FANS non selettivo con l’aggiunta di un farmaco per la protezione gastrica (inibitore di pompa). Soggetti che hanno avuto recente episodio di sanguinamento gastrointestinale da ulcera se fanno uso di FANS dovrebbero essere trattati con la combinazione di Celecoxib e un farmaco a protezione gastrica come un inibitore di pompa.
Quale FANS per i pazienti cardiopatici?
In pazienti con pregressa cardiopatia, stroke, o alto rischio cardiovascolare sarebbe bene evitare l’utilizzo di FANS. Se tuttavia un trattamento con anti infiammatori non steroidei risultasse strettamente necessario uno dei farmaci con profilo di rischio cardiaco verosimilmente minore è il Naprossene. Da sottolineare come però questo farmaco abbia un rischio a livello gastrico maggiore rispetto ad altri. La scelta va quindi ponderata attentamente in base al paziente che deve sottoporsi alla terapia.
ATTENZIONE: dato che i FANS sono in grado di aumentare i livelli di aldosterone, l’utilizzo di ACE inibitori o di bloccanti del recettore dell’aldosterone risultano meno efficaci se assunti in concomitanza ad anti-infiammatori non steroidei.
Quale FANS per l’insufficienza epatica?
I FANS tendono ad essere meglio tollerati in pazienti con insufficienza epatica cronica lieve o moderata, ma dovrebbero essere evitati in tutti i pazienti con cirrosi considerando l’alto rischio di peggiorare una sindrome epato-renale. Come strategia analgesica è possibile indirizzare la scelta verso farmaci a prevalente escrezione renale (VEDI TAB), i quali comunque potrebbero richiedere un aggiustamento di dose. Per questo motivo, il Paracetamolo alla dose di 2-3 g al giorno (anche in cronico) risulta la scelta di prima linea per l’analgesia in pazienti con insufficienza epatica ed in particolare con cirrosi.
CURIOSITA’
Posso assumere FANS se sto “cercando” una gravidanza?
L’utilizzo prolungato di FANS sembra, secondo alcuni studi, impattare sulla fertilità delle donne. Secondo tali studi è quindi consigliato sospendere questi farmaci se si intende avere una gravidanza.
Quali FANS posso prescrivere in gravidanza?
L’uso di FANS durante la gravidanza non è raccomandato; l’unico farmaco analgesico che può essere utilizzato è il Paracetamolo. Se l’uso di un FANS è strettamente necessario, quello con profilo migliore è l’Ibuprofene alla minima dose possibile per il minor tempo possibile. E’ da ricordare che però TUTTI i FANS compreso l’Ibuprofene, non dovrebbero essere assunti oltre la 30° settimana di gestazione visti i gravi rischi di sviluppare ipertensione polmonare nel bambino.
Quali FANS posso prescrivere durante l’ allattamento?
L’uso di FANS durante l’allattamento andrebbe evitato, a meno che il rischio di nuocere al bambino sia inferiore al beneficio ottenibile dal trattamento. In questo caso l’Ibuprofene rappresenterebbe il farmaco di scelta.
NB: L’American Academy of Pediatrics considera Indometacina, Naprossene ed Ibuprofene come sicuri nelle donne in allattamento. Tuttavia tracce di farmaco sono state riscontrate nel latte materno. Poichè tutti i FANS possono “muovere” i livelli di bilirubina, è sicuramente controidicato l’utilizzo durante l’allattamento se il bambino ha ittero.
Quali FANS posso usare in età pediatrica?
In bambini con età inferiore ai 16 anni l’Aspirina non deve mai essere somministrata dato il rischio, seppur minimo, di sviluppare la sindrome di Reye con conseguente importante danno epatico ed encefalico. Il Paracetamolo e l’Ibuprofene rappresentano quindi alternative sicure per il trattamento di affezioni dolorose in età inferiore ai 16 anni.
AUTORE
Daniele Angioni
BIBLIOGRAFIA
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Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use in a Patient With HypertensionA Teachable Moment Bharat Kumar, MD1; Melissa L. Swee, MD, June 2015
